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我們常說(shuō)“飯吃七分飽”，但這經(jīng)驗(yàn)背后藏著怎樣的生命科學(xué)密碼？近日，我國(guó)科學(xué)家的一項(xiàng)突破性研究，從分子層面給出了全新且顛覆性的答案。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院雷群英團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表研究，首次發(fā)現(xiàn)中心代謝物乙酰輔酶A具有全新的“信號(hào)”功能，它像一個(gè)“指揮官”，能直接調(diào)控細(xì)胞在饑餓時(shí)“清理”衰老線粒體的關(guān)鍵過(guò)程。這項(xiàng)歷經(jīng)近十年的研究，不僅揭開(kāi)了“適度饑餓有益健康”的深層機(jī)制，更為攻克當(dāng)今腫瘤治療中最棘手的“KRAS突變癌癥”耐藥難題，提供了全新的方向和策略。

如果把細(xì)胞比作一個(gè)繁忙的城市，線粒體就是“發(fā)電廠”，而乙酰輔酶A長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是負(fù)責(zé)生產(chǎn)供電的“煤炭”和“后勤部長(zhǎng)”。然而，雷群英團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)，徹底改寫(xiě)了這一教科書(shū)級(jí)認(rèn)知。

“我們找到了一個(gè)感受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的全新信號(hào)通路，”雷群英介紹，“乙酰輔酶A本身就是一個(gè)關(guān)鍵的‘信號(hào)分子’。當(dāng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，高水平的乙酰輔酶A會(huì)結(jié)合在一個(gè)名為NLRX1的蛋白上，像踩下‘剎車’，告訴細(xì)胞‘一切正常，無(wú)需大動(dòng)干戈’；而當(dāng)細(xì)胞饑餓時(shí)，‘剎車’被釋放，NLRX1蛋白迅速啟動(dòng)，指揮細(xì)胞開(kāi)啟‘線粒體自噬’過(guò)程，及時(shí)清理掉老化或受損的‘發(fā)電廠’，維持細(xì)胞的健康與穩(wěn)定?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)的最大突破在于，它繞過(guò)了科學(xué)界以往公認(rèn)的AMPK和mTOR兩條經(jīng)典“饑餓感知”通路，發(fā)現(xiàn)了一條全新的“捷徑”，顛覆了人們對(duì)細(xì)胞如何感知與響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀況的理解。

該研究的另一大價(jià)值，在于它為解決KRAS突變型癌癥的耐藥性帶來(lái)了曙光。KRAS是著名的“抗癌靶點(diǎn)”，但其突變型腫瘤對(duì)現(xiàn)有靶向藥物極易產(chǎn)生耐藥，是臨床上一塊“難啃的骨頭”。

雷群英團(tuán)隊(duì)的研究恰好揭示了腫瘤細(xì)胞的“狡猾”自救伎倆。“當(dāng)我們使用KRAS抑制劑攻擊癌細(xì)胞時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)‘假裝饑餓’，巧妙地調(diào)動(dòng)這條新發(fā)現(xiàn)的‘乙酰輔酶A-NLRX1’通路，加速清理自身的線粒體，從而在藥物的‘圍攻’下頑強(qiáng)存活下來(lái)，這就是產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)新機(jī)制?！崩兹河⒄f(shuō)。

那么，能否“將計(jì)就計(jì)”，打斷癌細(xì)胞的這個(gè)自救過(guò)程？研究團(tuán)隊(duì)在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，通過(guò)敲除NLRX1基因或使用特定抑制劑，能夠顯著增強(qiáng)KRAS抑制劑的抗腫瘤效果，讓癌細(xì)胞在藥物面前變得“不堪一擊”?！斑@相當(dāng)于我們找到了癌細(xì)胞的‘命門’，為未來(lái)開(kāi)發(fā)聯(lián)合療法提供了極其重要的新靶點(diǎn)和理論依據(jù)。”雷群英表示。

業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，該項(xiàng)研究是代謝生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)突破性工作。它開(kāi)辟了乙酰輔酶A的全新研究方向，其價(jià)值不僅體現(xiàn)在腫瘤治療領(lǐng)域，也對(duì)理解衰老機(jī)制、解析糖尿病等代謝性疾病的發(fā)展過(guò)程具有深遠(yuǎn)的啟示。

對(duì)于公眾關(guān)心的“如何吃更健康”的問(wèn)題，雷群英也給出了基于科學(xué)研究的建議：“在物質(zhì)生活豐富的時(shí)代，很多時(shí)候容易過(guò)度飲食引起代謝失衡，危害健康。我們的工作為‘飯吃七分飽’提供了分子層面的科學(xué)解釋，建議大家不過(guò)度飲食并建立健康的生活方式?！?/p>