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10日，記者從合肥綜合性國(guó)家科學(xué)中心大健康研究院獲悉，該院曹燦、王春玉團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)薛天團(tuán)隊(duì)、天津醫(yī)科大學(xué)陳賀團(tuán)隊(duì)等，提出一種快速抗抑郁新策略，并設(shè)計(jì)出候選化合物TMU4142，該化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)顯著的快速抗抑郁效果，且無(wú)明顯副作用，為研發(fā)新一代快速抗抑郁藥物提供了新思路。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于國(guó)際期刊《細(xì)胞》。

據(jù)悉，抑郁癥已成為全球最主要的精神健康負(fù)擔(dān)之一，影響超過(guò)3億人，但現(xiàn)有主流抗抑郁藥物存在明顯短板。以氟西汀等選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）為例，患者需連續(xù)服藥2至4周甚至更久才能起效，部分患者服藥初期還可能因血清素釋放受抑制而加重病情。

已有研究表明，藥效延遲關(guān)鍵在于大腦中縫背核血清素1A自身受體存在負(fù)反饋抑制效應(yīng)。血清素1A受體在大腦中扮演“雙重角色”：中縫背核區(qū)域自身受體被激活后會(huì)抑制血清素釋放，導(dǎo)致藥效滯后；而分布在大腦海馬體及前額葉皮層區(qū)域異源受體的激活則可以發(fā)揮強(qiáng)效抗抑郁作用。如果能夠找到選擇性激活血清素1A異源受體的小分子藥物，就有望規(guī)避負(fù)反饋抑制效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)快速抗抑郁。然而，分布在不同腦區(qū)血清素1A受體本質(zhì)上是相同蛋白，具有相同蛋白序列和三維結(jié)構(gòu)，理論上沒(méi)有任何小分子藥物可以差異性地結(jié)合這兩種受體。

在研發(fā)過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)注意到前人研究中報(bào)道不同腦區(qū)血清素1A受體，在下游信號(hào)傳遞中會(huì)“偏好”結(jié)合不同G蛋白類(lèi)型來(lái)發(fā)揮功能，中縫背核受體主要與Gi3蛋白結(jié)合，而海馬體及皮質(zhì)區(qū)的受體則主要結(jié)合GoA蛋白。團(tuán)隊(duì)據(jù)此提出新策略：設(shè)計(jì)一種“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在維持對(duì)GoA蛋白激活能力的同時(shí)，弱化其對(duì)Gi3蛋白的激活，從而精準(zhǔn)調(diào)控有益通路、規(guī)避延遲起效的有害效應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)以具有部分GoA蛋白激活特性的老藥Pindolol為參考分子骨架，優(yōu)化并合成了新候選化合物 TMU4142。在新奇食物抑制實(shí)驗(yàn)中，TMU4142注射1小時(shí)即可改善小鼠抑郁狀態(tài)。神經(jīng)化學(xué)檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)，該化合物在治療劑量下不會(huì)引發(fā)中縫背核區(qū)域自身受體介導(dǎo)負(fù)反饋?zhàn)饔谩?/p>

曹燦表示，團(tuán)隊(duì)下一步將持續(xù)優(yōu)化化合物，開(kāi)展系統(tǒng)臨床前研究，力爭(zhēng)推動(dòng)其早日進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為抑郁癥患者帶來(lái)新希望。