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12月5日，杭州師范大學郭瑞庭教授團隊與湖北大學合作，在國際期刊《美國化學會催化學報》上發(fā)表了一項突破性研究。他們成功對一種名為AetF的天然鹵化酶進行“理性設(shè)計”，獲得能夠按照指令、在色氨酸分子特定位置進行單次鹵化或“混合鹵化”的新型酶變體，并首次實現(xiàn)了“一鍋法”高效合成具有重要應(yīng)用價值的混合鹵代色氨酸，為復雜鹵化分子的綠色生物制造提供了全新的范式。

鹵素，如氯、溴、碘，在自然界和我們的生活中無處不在。在藥物分子中巧妙地引入鹵素原子，就像是給分子裝上了一個關(guān)鍵的“開關(guān)”，常常能顯著改變其生物活性，從而優(yōu)化藥物的療效和性質(zhì)。然而，如何在復雜的分子骨架上，精準地在特定位置“安裝”上指定的鹵素原子，一直是化學合成領(lǐng)域的一項重大挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)的化學鹵化方法往往依賴于有毒試劑和苛刻的反應(yīng)條件，不僅不夠環(huán)保，也難以精確控制反應(yīng)位點，容易產(chǎn)生不必要的副產(chǎn)物。面對這一難題，科學家們將目光投向了自然界中高效且精準的鹵化酶。

該研究的主角AetF酶，來源于藍細菌。它與許多需要“幫手”才能工作的“雙組分”鹵化酶不同，是一種將鹵化與還原兩種功能集于一身的“單組分”酶，結(jié)構(gòu)更為精簡。

然而，天然的AetF酶有其固定的工作模式：在催化色氨酸鹵化時，它會嚴格遵循“先在第5位（C5）、再在第7位（C7）”的順序進行“流水線作業(yè)”，最終生成5,7-二鹵代色氨酸。這種固化的工作模式雖然保證了自然產(chǎn)物的一致性，卻限制了它在人工合成中用于生產(chǎn)特定單鹵代產(chǎn)物或混合鹵代產(chǎn)物的靈活性。

“我們以高分辨率的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)為‘藍圖’，對AetF酶進行了精密的‘理性設(shè)計’?！闭撐牡谝蛔髡卟┦可詈肋M一步介紹，團隊首先解析了AetF與底物色氨酸結(jié)合的精細結(jié)構(gòu)，通過分析最終鎖定了一個關(guān)鍵殘基S523。當將其突變?yōu)楸彼岷?，得到的突變體AetF-S523A在C7位的鹵化活性大大降低，變得更傾向于只在C5位進行一次鹵化。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這個突變體仍保留了一絲“二次加工”的微弱能力。為了徹底關(guān)閉其“第二次鹵化”功能，他們進一步對底物結(jié)合口袋進行了“精裝修”，通過引入體積更大的異亮氨酸和苯丙氨酸殘基，在C5位鹵化后產(chǎn)物周圍巧妙地構(gòu)建起“空間位阻”，如同設(shè)置了路障，有效阻止了酶對C7位的再次訪問。

最終獲得的“三突變體”——AetF-AIF，展現(xiàn)出了近乎完美的C5位點特異性單鹵化能力。這是首個通過理性設(shè)計成功改造獲得的、具有嚴格單鹵化活性的“單組分”色氨酸鹵化酶。

郭瑞庭介紹：“基于改造成功的AetF-AIF突變體（擅長C5單鹵化）和野生型AetF（擅長連續(xù)C5、C7鹵化），我們構(gòu)思了一個巧妙的‘一鍋法’反應(yīng)策略?！眻F隊通過簡單地調(diào)整反應(yīng)體系中鹵素鹽（如溴化鈉、碘化鈉）的添加順序，成功地在同一個反應(yīng)容器內(nèi)，高效合成了兩種不同的混合鹵代色氨酸：5-溴-7-碘色氨酸和5-碘-7-溴色氨酸，產(chǎn)率分別高達85%和70%。這一過程無需對中間產(chǎn)物進行繁瑣的分離純化，大大簡化了合成步驟。

這項成果意味著，未來科學家們或許能夠像“定制”工具一樣，設(shè)計出各種具有特定功能的鹵化酶，從而以更環(huán)保、更高效的方式，合成出更多具有特定功能的鹵化藥物分子和化工產(chǎn)品，也為開發(fā)更加綠色、經(jīng)濟的藥物中間體及精細化學品的生物合成路線奠定了堅實的基礎(chǔ)。

（受訪者供圖）